Arcane, Piltover ile Zaun arasındaki çatışmada ayrı düşen iki kız kardeşin hikayesini anlatıyor. Zengin ve düzenli Piltover, yeni icatlarla gücünü artırırken yeraltındaki Zaun yoksulluk ve suçla ayakta kalır. Vi ve Powder, çocuk yaşta bu sert düzenin içinde hayatta kalmaya çalışır. Küçük bir soygun ters gidince iki kardeşin yolu kırılır. Yıllar sonra Powder, Jinx adıyla tehlikeli birine dönüşür. Vi ise kardeşini bulmak ve olanları düzeltmek ister. Bu sırada Jayce, büyü ile bilimi birleştiren bir teknoloji geliştirir ve kentte büyük bir güç kazanır. Zaun tarafında Silco kendi düzenini kurar, Sevika da onun en sert destekçilerinden biri olur. Kardeşlik bağı, öfke ve güç hırsı iki kenti daha da sert bir hesaplaşmaya iter.