Lady in the Lake, 1966 yılında Baltimore'da kaybolan genç bir kızın ardından yolları kesişen iki kadının hikayesini anlatıyor. Maddie Schwartz, evliliğini geride bırakıp gazeteciliğe adım atar. Kentte işlenen cinayetleri araştırırken, kimsenin yeterince önemsemediği bir vakaya yönelir. Natalie Portman'ın Maddie Schwartz'ı, Cleo Johnson'ın ölümüyle ilgili izleri takip eder. Cleo ise ailesini geçindirmeye çalışırken Baltimore'un siyasi ve suç dolu çevrelerinde sıkışır. Ferdie, soruşturma sırasında Maddie'ye yaklaşır. Milton geçmişten gelen bağları koparmak istemezken Slappy, Cleo'nun hayatındaki baskıları hafifletmeye çalışır. Maddie gerçeğe ulaşmak için daha fazla risk aldıkça, Cleo'nun yaşadıklarıyla kendi seçimleri arasındaki bağ belirginleşir. İki kadının yolları, kayıp kız vakasının gölgesinde ölümcül biçimde birleşir.