The Last of Us, salgın sonrası çöken bir dünyada Ellie’yi güvenli bir yere götürmeye çalışan Joel’in hikayesini anlatıyor. Joel, sert kurallarla yaşayan ve kimseye kolay kolay güvenmeyen bir adamdır. Ellie ise yaşına rağmen dik başlı ve dayanıklıdır. İkili, harabeye dönmüş şehirlerden geçer, terk edilmiş binalarda saklanır, yiyecek ve mühimmat bulmaya çalışır. Yolda enfekte yaratıklarla ve acımasız silahlı gruplarla karşılaşırlar. Joel, Ellie’yi korumak için sürekli yeni kararlar almak zorunda kalır. Ellie de yol boyunca Joel’in duvarlarını yavaş yavaş indirir. Başta sadece teslim edilmesi gereken bir yük gibi görünen bu görev, zamanla ikisinin de hayatını değiştiren zorlu bir yolculuğa dönüşür.