Amerikan Haydutları'te, İç Savaş bittiğinde Jesse James, Frank James, Cole Younger, Jim Younger ve Zerelda "Zee" Mimms evlerine dönmektedir. Ancak bölgede huzur bulmak kolay olmamaktadır. Kuzeyli askerler ve Pinkerton ajanları, demiryolu baronunun çıkarları için hareket etmektedir. Baron, demiryolunun geçtiği arazileri ele geçirmek istemektedir. Jesse ile arkadaşları, çiftçilerin topraklarını korumak için silaha sarılmaktadır. Frank ve Younger kardeşler, baskınlara karşı koyarken kasabalar arasında saklanmak zorunda kalmaktadır. Zee ise Jesse'nin yanında durmakta, grubun dağılmasını önlemeye çalışmaktadır. Çatışmalar büyüdükçe arkadaşlıkları daha çok sınanmaktadır. Filmin genç kadrosunda Colin Farrell, Scott Caan, Ali Larter, Gabriel Macht ve Gregory Smith yer alıyor.