Anaconda'te, Amazon Nehri boyunca ilerleyen bir belgesel ekibi, kayıp bir Kızılderili kabilesini bulmak için ormana girer. Terri Flores ve Danny Rich, araştırma için yola çıkar, ama karşılarına yılan avcısı Paul Sarone çıkar. Yolculuk sırasında Dr. Steven Cale bir arı sokmasıyla bayılır ve Paul teknenin kontrolünü ele geçirir. Terri rolüyle Jennifer Lopez ve Paul Serone rolüyle Jon Voight, ekibin güvenini sarsan bu adamın planına uymaya çalışır. Kısa sürede ekip, kabile arayışını bırakır ve Paul'un peşinde olduğu dev yeşil anaconda ile yüz yüze gelir. Ormanda yol daralır, tekne ilerleyemez ve herkes hayatta kalmak için birbirine bağımlı hale gelir.