Anomalisa, yalnız bir yazarın iş için gittiği şehirde insanlarla bağ kurmaya çalışırken yaşadıklarını anlatıyor. Michael Stone, müşteri hizmetleri üzerine yazdığı kitabı tanıtmak için İngiltere’den Amerika’ya gitmektedir. Otelde kaldığı sırada çevresindeki insanların çoğunu aynı sesle duyunca, hayatında eksik kalan yakınlığı aramaya başlamıştır. Bu süreçte Lisa Hesselman ile tanışmış, onunla sohbet ettikçe günlük hayatındaki kapalılığı sorgulamıştır. Michael, kısa süre içinde oteldeki bu karşılaşmanın kendisini düşündüğünden daha fazla etkilediğini fark etmiştir. Katıldığı görüşmeler ve yaptığı konuşmalar da, insanlarla kurduğu mesafeyi yeniden değerlendirmesine yol açmıştır.