Big Ass Spider!, askeri bir laboratuvardan kaçan dev bir örümceği durdurmaya çalışan Alex Mathis ile Jose Ramos’un hikayesini anlatıyor. Alex Mathis, hastanedeki sıradan bir günün ortasında tuhaf bir saldırıyla karşılaşır ve ortada alışılmadık bir tehdit olduğunu anlar. Kısa süre sonra Jose Ramos ile birlikte hareket eder ve ikili, Los Angeles sokaklarında hızla büyüyen örümceğin izini sürer. Lieutenant Karly Brant ve Major Braxton Tanner da operasyona katılır, tehdidi kontrol altına almak için plan kurar. Örümcek ilerledikçe binalara, insanlara ve güvenli bölgelere yaklaşır. Alex Mathis ile Jose Ramos ise hem yetkililerle uğraşır hem de yaratığı durduracak bir yol bulmaya çalışır. Kadroda Greg Grunberg, Lombardo Boyar, Clare Kramer, Ray Wise ve Lin Shaye yer alıyor.