BLAME!, uzak bir gelecekte insanlardan oluşan bir grubun, acımasız robotların avından kurtulmak için Killy adlı gizemli bir adamla birlikte hayatta kalma mücadelesini anlatıyor. İnsanlar kaçak sayıldığı için saklanarak yaşıyor, her adımda makinelerin tehdidiyle karşılaşıyor. Killy, grubun yolunu açabilecek tek kişi gibi görülüyor ve herkes ondan bir çıkış yolu bekliyor. Bu sırada Cibo, Zuru, Sutezo ve Tae, hem saldırılardan kaçıyor hem de Killy’nin peşindeki amacı anlamaya çalışıyor. Robotlar baskıyı artırdıkça grup daha tehlikeli bölgelere ilerliyor. Geçmişten kalan izler de peşlerini bırakmıyor, bu yüzden her kararları hayatlarını değiştiriyor.