M. Gustave, Büyük Budapeşte Oteli’nin düzenini sıkı tutan disiplinli bir konsiyerjdir. Genç bellboy Zero Mustafa otele geldiğinde Gustave onunla yakınlık kurar ve ikisi birlikte çalışmaya başlar. Gustave’ın yakın dostu Madame D. ölünce, ikili cenaze için yola çıkar. Bu sırada Madame D.’nin mirasında Gustave’a değerli bir Rönesans tablosu bırakıldığı ortaya çıkar. Gücünü kaybetmek istemeyen Dmitri bu duruma karşı çıkar, Jopling ise peşlerine düşer. Aralarında Adrien Brody’nin Dmitri’si ve Willem Dafoe’nun Jopling’i bulunduğu bu isimler, Gustave ve Zero’yu otellerden trenlere uzanan bir kovalamacanın içine çeker. Gustave, hem tabloyu korumaya hem de üzerine yönelen suçlamalardan kurtulmaya çalışır. Zero da bu yolculukta ona yardım eder.