Marmaduke, yeni taşındığı mahallede yerinde duramayan iri bir Danua’dır. Aile bu semtte düzen kurmaya çalışırken, o her köşeyi koklar, yanlış zamanlarda havlar ve ortalığı birbirine katar. Owen Wilson'un oynadığı Marmaduke, komşuların bahçesine dalıyor, kapıları zorluyor ve sahibini Carlos ile sık sık zor durumda bırakıyor. Barbara ile Brian da onun peşinde koşturdukça evde işler daha da karışır. Mazie, bu dev köpeğin iyi niyetini fark eder ama sakarlıkları yine de peşini bırakmaz. Aile, onun yüzünden sık sık yeni sorunlar yaşar, ama birlikte hareket etmeyi de öğrenir. Peki bu koca köpek, daha büyük bir dert çıkmadan önce kendini toparlayabilecek midir?