Deadpool & Wolverine'te, Wade Wilson sakin bir hayat kurmaya çalışmaktadır. Geçmişte bıraktığı paralı askerlik günlerine dönmek zorunda kalınca yeni bir tehlikeyle karşılaşmaktadır. Bu tehdidi tek başına durduramayacağını anlayınca Wolverine’den yardım istemektedir. İlk başta isteksiz davranan Wolverine, durumun ciddiyetini fark edince onunla aynı cephede yer almaktadır. Wade Wilson rolüyle Ryan Reynolds ve Wolverine rolüyle Hugh Jackman, karşılarına çıkan güçlü bir düşmanla mücadele etmektedir. Emma Corrin, Matthew Macfadyen ve Dafne Keen de bu yolculukta önemli kişiler olarak öne çıkmaktadır. İkili, peşlerine düşen engelleri aşmak için birlikte hareket etmektedir.