Depresif İkizler'de, yıllardır görüşmeyen kardeşler Maggie ve Milo yeniden karşılaşır. Maggie, zor bir hayatın içinde ayakta kalmaya çalışır, Milo ise kendi sıkıntılarıyla başka bir yerde yaşamını sürdürüyor. Bill Hader'ın Milo Dean olarak yer aldığı bu buluşma, ikisini de geçmişte bıraktıkları hesaplarla yüzleştirir. Aynı evin içinde yeniden bir araya gelirler, ama yakınlaşmaları kolay olmaz. Maggie yeni bir düzen kurmaya uğraşır, Milo da kendi payına düşen yükleri taşır. Aralarında sert konuşmalar yaşanır, sonra küçük bir yakınlık oluşur. Luke Wilson'ın canlandırdığı Lance ve diğer çevredekiler de bu kırılgan sürecin içine girer. Kardeşlik bağı, eski yaralarla birlikte yeniden yoklanır.