Dororo, kaybettikleri beden parçalarını ve intikamı peşine takan bir samuray ile erkek gibi yetiştirilen genç savaşçının 48 şeytanla hesaplaşmasını anlatıyor. Hyakkimaru, bedenini geri almak için yola çıkıyor, Dororo ise onun yanına katılıp bu tehlikeli yolculukta yanında duruyor. İkisi de aileleri için hesap sormak isterken, önlerine çıkan her düşman yeni bir yaraya dönüşüyor. Satoshi Tsumabuki'nin Hyakkimaru olarak hikayenin merkezinde olduğu bu yolculukta, Kagemitsu Daigo'nun kurduğu karanlık düzen onları sürekli sıkıştırıyor. Yol boyunca Jukai ile karşılaşıyor, Tahomaru ile de çatışmanın gölgesi büyüyor. Dororo'nun cesareti Hyakkimaru'yu ayakta tutuyor, Hyakkimaru da ona savaşın ortasında tutunacak bir güç veriyor. Karşılarına çıkan her şey, onları son yüzleşmeye biraz daha yaklaştırıyor.