Enola Holmes, zeki ve inatçı bir genç kızdır. 16. yaş gününde annesi Eudoria ortadan kaybolur ve geride tuhaf ipuçları bırakır. Kardeşleri Sherlock ve Mycroft, onu bir matmazel okuluna göndermek ister. Enola bunu kabul etmez, okuldan kaçar ve Londra’ya gider. Annesinin izini ararken kaçak Lord Tewkesbury ile karşılaşır. Sherlock Holmes’e hayat veren Henry Cavill ile Mycroft Holmes rolündeki Sam Claflin de bu arayışın içine girer. Enola, şehirde iz sürerken ailesiyle ve peşindeki kişilerle uğraşır, arayış giderek zorlaşır.