Fantastik Dörtlü, uzay yolculuğunda kozmik ışınlara yakalanan dört kişinin güç kazanıp dünyayı korumaya çalışmasını anlatıyor. Reed Richards, Sue Storm, Johnny Storm ve Ben Grimm bir araştırma için uzaya çıkıyor, dönüşte her biri bedensel bir değişim geçiriyor. Reed uzayan bir vücuda kavuşuyor, Sue görünmez oluyor, Johnny ateşi kontrol etmeye başlıyor, Ben ise taş gibi bir bedene bürünüyor. Ioan Gruffudd'nun Reed Richards'ı bu yeni gücü anlamaya çalışırken, Jessica Alba'nın Sue Storm'u ekibi ayakta tutuyor. Dörtü bir araya gelip yeteneklerini kullanıyor, ama Victor von Doom kendi planlarını büyütüyor. Şehir yeni tehditlerle karşı karşıya kalırken, ekip hem birbirine hem düşmanına yetişmek zorunda kalıyor. Peki bu kez Doom’un hamlesini durdurup bir arada kalabilecekler mi?