G.I. Joe: Misilleme, Kobra tehdidini durdurmaya çalışan ekibin tuzağa düşmesini ve hayatta kalanların ihanet şüphesiyle yeni bir mücadeleye girişmesini anlatıyor. G.I. Joe ekibi, Kobra Komutanı ve Destro’yu yeraltı hapishanesine kapatır ve görev bitti sanır. Ama Pakistan liderine yapılan suikast sonrası Başkan, Roadblock, Lady Jaye ve Flint’i yeniden çağırır. Ekip görevi tamamlar, ancak beklenmedik bir saldırı gelir ve birçok isim düşer. Roadblock, Lady Jaye ve Flint, Beyaz Saray içindeki birilerinin onları sattığını düşünür. Joe Colton onlara yardım eder. Snake Eyes da peşlerine takılır. Ekip, kime güveneceğini bilmeden iz sürer ve daha büyük bir tehdide ulaşmaya çalışır.