Mission: Impossible - Ölümcül Hesaplaşma Birinci Bölüm, Ethan Hunt ve IMF ekibinin Berlin’de başlayan bir kurtarma görevinde zor duruma düşmesini ve ardından peşlerine düşen yeni tehdidi anlatıyor. Ethan, görev sırasında CIA ile karşı karşıya gelir ve kısa sürede kara listeye alınır. Bu sırada çevresindeki insanlar da ona mesafeli davranır. Ethan, Luther, Benji ve Grace ile birlikte yeni bir görevin içine girer. Ekip, iz sürerken farklı şehirlerde tehlikeli bağlantılarla karşılaşır. Her adımda onları takip eden kişiler vardır. Ilsa da bu mücadelede Ethan’ın yolunu kesen ya da ona yardım eden önemli bir isim olarak öne çıkar. Ethan, hem ekibini bir arada tutmaya hem de karşısına çıkan tuzaklardan kurtulmaya çalışır.