Halk Düşmanları'te, Büyük Bunalım yıllarında FBI ajanı Melvin Purvis, John Dillinger, Baby Face Nelson ve Pretty Boy Floyd gibi isimlerin peşine düşüyor. John Dillinger, banka soygunlarıyla adını duyuruyor, kalabalıkların arasında rahatça kayboluyor. Melvin Purvis ise onu ve çevresindekileri izlemek için şehir şehir dolaşıyor, baskınlar yapıyor, bilgi toplamaya çalışıyor. Billie Frechette, John Dillinger’ın yanında yer alıyor ve bu takip sırasında tehlikenin içine giriyor. Red Hamilton ve Carter Baum da bu kovalamacanın içinde öne çıkan isimler arasında yer alıyor. Purvis her ipucunu kovalamaya devam ederken, suçlular da sürekli yer değiştiriyor. Filmin başrollerinde Johnny Depp, Christian Bale, Marion Cotillard, Jason Clarke ve Rory Cochrane bulunuyor.