Hellboy, Paranormal Araştırmalar ve Savunma Bürosu için çalışan sert mizaçlı bir iblis ajanıdır. 1939’da genç Trevor Bruttenholm, masumların kanıyla gençliğini koruyan vampir Erzsebet Ondrushko’yu durdurur. Yıllar sonra biri onu geri getirmeye çalışınca, Hellboy, Liz Sherman, Abe Sapien ve Sidney Leach göreve çıkar. İzler onları eski bir şatoya ve karanlık ritüellerin yürütüldüğü yerlere götürür. Liz Sherman'e hayat veren Selma Blair ve Hellboy'a hayat veren Ron Perlman, ekibin bu tehlikeli arayışında öne çıkar. Trevor Bruttenholm ile Kate Corrigan, araştırmayı yönlendirmeye çalışır. Ancak çok geçmeden, uyandırılan şeyin sadece bir vampir olmadığı anlaşılır. Hellboy ve ekibi, yayılmadan onu durdurmak zorundadır.