1957 yılında Indiana Jones, Sovyet ajanları tarafından kaçırılır ve Nevada’daki bir askeri üste zorla bir sandığı bulmaya çalışır. İçinden çıkan manyetik kafatasını ele geçirince kaçmayı başarıyor, sonra üniversitesine dönüyor. Ama peşindekiler bırakmıyor, bu kez genç motosikletçi Mutt Williams ile Peru’ya gidiyor. Yol onları eski mezarlıklara ve kayıp Akator şehrine götürüyor. Cate Blanchett’in oynadığı Irina Spalko kafatasının gücünü kendi çıkarı için kullanmak isterken, Harrison Ford’un oynadığı Indiana Jones onu durdurmaya çalışıyor. Karen Allen’ın oynadığı Marion Ravenwood da bu arayışta yeniden ortaya çıkıyor. Peki Indiana, Mutt ve Marion, Akator’da onları bekleyen tehlikeden kurtulabilecek midir?