Amerikan hükümeti, Indiana Jones’tan Ark of the Covenant’ı bulmasını ister. Indiana, bu kutsal eşyayı aramak için yola çıkar ve eski sevgilisi Marion ile yeniden karşılaşır. İkisi, önce Nepal’de ipuçlarını toplar, ardından Kahire’ye geçer. Bu sırada Nazi ajanları da aynı hedefin peşindedir. Indiana, rakiplerinin kurduğu tuzakları aşmaya çalışır. Marion, kaçışlarda ve çatışmalarda ona yardım eder. Sallah da arayışta yanlarında olur. Indiana, arkı izlerken Dr. René Belloq ve Major Arnold Toht ile defalarca karşı karşıya gelir. Zaman daralır, tehlike büyür ve ekip, nesneyi ele geçirmek için peş peşe risk almak zorunda kalır.