Kayıp Nehir, Billy’nin çocuklarıyla ayakta kalmaya çalışırken şehirde bulduğu gizemli bir geçidin peşine düşmesini anlatıyor. Billy, iki çocuğuyla birlikte yıkılmak üzere olan evinde yaşar, borçlarla ve evden çıkarılma korkusuyla uğraşır. Para kazanmak için gece işlerine giderken, mahalledeki terk edilmiş bölgeleri de dolaşır. Bir gün şehrin derinlerinde, suyun altında gizli kalmış bir kapı fark eder. Bu kapının kayıp bir şehre açıldığını öğrenir ve orada ailesini kurtaracak bir çıkış bulabileceğini düşünür. Bones, Rat ve Cat de bu arayışta onun yolunu keser. Billy, hem evini korumaya hem de bu tehlikeli kapının ardındaki gerçeğe ulaşmaya çalışır.