Kediler ve Köpekler, evde başlayan ama kısa sürede dünya çapına yayılan bir casusluk çatışmasını işlemektedir. Kediler ile köpekler arasında yıllardır gizli bir denge korunmaktadır. Ancak İran kedisi Mr. Tinkles, bu düzeni bozmak için köpeklere karşı büyük bir saldırı planlamaktadır. Köpek ajanları bu tehdidi fark edince harekete geçmektedir. Görevden alınan üst düzey bir liderin yerine genç beagle Lou getirilmektedir. Lou, Brody ailesinin yanında çalışırken insanlarla iş birliği yapmak zorunda kalmaktadır. Ne var ki Mr. Tinkles’ın hamleleri beklenenden daha ileri gitmektedir. Lou, Professor Brody, Mrs. Brody, Scotty Brody ve Sophie, hem evlerini hem de dünyayı korumak için yarışmaktadır. Peki bu küçük köpek, kedilerin kurduğu planı zamanında durdurmayı başarabilecek midir?