Mississippi Ateşi, kumar borçları içinde sıkışan Gerry’nin, iyi bildiği poker masalarında yeniden şans aramasını konu alıyor. Gerry, sürekli kaybettiği oyunlar yüzünden parasız kalmıştır ve New Orleans’ta düzenlenecek büyük turnuvaya gitmeye karar vermiştir. Yolda ona Curtis eşlik etmektedir ve ikili, kısa sürede küçük bahislerin peşinden ülkeyi dolaşmaya başlamıştır. Ben Mendelsohn’un oynadığı Gerry, Ryan Reynolds’ın oynadığı Curtis ile birlikte barlarda, arka odalarda ve geçici masalarda para toplamaya çalışmaktadır. Bu yolculukta Simone, Vanessa ve Sam de onların çevresine dahil olmaktadır. Ancak her yeni durak, Gerry’nin borcunu ve riskini biraz daha büyütmektedir.