Resident Evil: Vendetta, ölümcül bir virüsün New York’a yayılmasıyla başlayan ve Chris Redfield, Leon S. Kennedy ile Rebecca Chambers’ın şehri kurtarmak için verdiği mücadeleyi anlatıyor. Chris, virüsün arkasındaki Glenn Arias’ı iz sürerek bulmaya çalışıyor. Leon, saldırılar artarken sivillerin arasına karışıp tehdidin kaynağına ulaşmaya uğraşıyor. Rebecca ise laboratuvar izlerini takip ederek virüsün nasıl yayıldığını anlamaya çalışıyor. Üçlü, Arias’ın planını durdurmak için şehir içinde farklı noktalarda hareket ediyor. Zaman daraldıkça çatışmalar sertleşiyor, virüsün etkisi daha fazla alana yayılıyor. New York’ta yaşayanlar hayatta kalmak için kaçarken, kahramanlar saldırıyı durdurmak için birlikte hareket ediyor.