Rango, çölde geçen ve yanlışlıkla bir kahramana dönüşen bir bukalemunun kasabasını kurtarmaya çalışmasını anlatıyor. Sıradan bir evcil bukalemun olan Rango, bir trafik kazasının ardından kendini Dirt kasabasında buluyor. Kasabada su sıkıntısı yaşanıyor ve halk ona büyük umut bağlıyor. Rango, şerif ilan ediliyor ve suyun izini sürmek için yola çıkıyor. Bu sırada Beans, Mayor ve Rattlesnake Jake ile karşı karşıya geliyor. Arayışı ilerledikçe, kasabadaki sorunun sandığından daha zorlu olduğunu fark ediyor. Rango, kendini kanıtlamaya çalışırken gerçekten ne yapabildiğini de sorguluyor.