San Andreas: Mega Deprem, San Andreas fay hattında beklenen büyük sarsıntıyı durdurmaya çalışan bir bilim insanı ve ailesinin hikayesini anlatıyor. Jan Werner, deprem dalgalarının alışılmadık biçimde sıklaştığını fark eder ve eski eşi Deborah Franklin’i arar. Deborah, yıllardır üzerinde çalıştığı Sonic Cannon ile sarsıntıları durdurmaya çalışır. Ancak Jan, geçmişte onun icadını çalıp savunma bakanlığına silah olarak sattığı için önce reddedilir. Jan, depremlerin şiddetinin artacağını ve California’nın sular altında kalacağını söyleyince Deborah ikna olur. Bu sırada Jan’ın asker olan kızı Ingrid, Los Angeles’taki tahliyeyi düzenlemeye yardım eder. Şehirde panik büyür, yollar kapanır ve insanlar kaçacak güvenli bir yer arar. Filmin kadrosunda Joseph Michael Harris, Christie Nicholls, Liz Fenning, Sarah J. Bartholomew ve Dennis Renard yer alıyor.