Sibirya Ekspresi, Pekin’den eve dönen bir çiftin tren yolculuğunda içine düştüğü tehlikeli kovalamacayı anlatıyor. Roy ve Jessie, uzun bir tren yolculuğuna çıkar ve vagonda Carlos ile Abby adlı bir çiftle tanışır. Başta yolculuk sakin geçer, ama Roy bir durakta trenden inince Jessie tek başına kalır. Jessie, Carlos ve Abby’nin peşindeki işlerin sandığı gibi olmadığını fark eder. Tam bu sırada polis memuru Myassa da soruşturmaya dahil olur. Myassa’yı Thomas Kretschmann oynuyor. Tren, uyuşturucu, para ve şiddet bağlantılı bir çatışmanın içine çekilir. Jessie, hayatta kalmak için çevresinde olup biteni anlamaya çalışır. Roy ise yeniden trene dönmeye uğraşırken kendini daha büyük bir tehlikenin içinde bulur.