Sicario, Amerika-Meksika sınırında görev yapan FBI ajanı Kate Macer’ın uyuşturucu çeteleriyle mücadele ederken karşılaştığı tehlikeli görevi anlatıyor. Kate, bir operasyona dahil edilir ve sınır hattındaki saldırıların izini sürmek için ekip kurar. Alejandro Gillick rolünde Benicio del Toro var, Matt Graver rolünde Josh Brolin var. Kate, gizli planların içine girdikçe kime güveneceğini bilemez. Dave Jennings ve Ted de bu operasyonun içinde yer alır, fakat olaylar beklenenden sert ilerler. Kate, hem ekibini korumaya hem de bu karanlık ağın içinde ayakta kalmaya çalışır. Peki, bu görev onu nereye götürecektir?