Dört Kadın Bir Yalan, arkadaş grubunu yeniden bir arada tutmak için kanser olduğunu söyleyen Wren’in yalanının kontrolden çıkmasını anlatıyor. Wren, bu sözden sonra Laurel, Cece ve Jill’in ilgisini üzerine çeker, evde ve arkadaş çevresinde herkes ona destek olmaya çalışır. O sırada annesi Carol da kızının söylediklerine inanır ve Wren giderek daha zor bir yalanın içinde kalır. Bir gün gerçek bir kanser hastası olan Leo ile tanışır, onunla vakit geçirirken hem suçluluğu büyür hem de sakladığı şeyi daha fazla taşıyamaz hale gelir. Arkadaşları gerçeğe yaklaşınca Wren’in kurduğu düzen çatırdar, ailesiyle ve yakın çevresiyle yüzleşmek zorunda kalır.