Nathan Drake, eski haritaların ve hazine ipuçlarının peşine düşen genç bir hazine avcısıdır. Victor Sullivan ile birlikte Ferdinand Magellan’ın sakladığı söylenen kayıp serveti bulmak için yola çıkar. İzlerini sürdükleri bu ganimetin Moncada ailesine ait olduğu iddiası ortaya çıkınca Santiago Moncada onların önünü kesmeye çalışır. Nathan ve Sully, ipuçlarını çözmek için şifrelerle, kelime oyunlarıyla ve eski kayıtlarla uğraşır. Chloe Frazer da bu arayışa kendi hesabı için girer, Jo Braddock ise peşlerindeki baskıyı artırır. İkili, Santiago’dan önce hazineye ulaşmak için şehirler, limanlar ve gizli geçitler arasında hızla hareket eder. Başrollerde Tom Holland, Mark Wahlberg, Sophia Ali, Tati Gabrielle ve Antonio Banderas bulunuyor.