48 Saat'te, Jack Cates görev başında zor durumda kalmaktadır, çünkü hapishanede yatan Reggie Hammond'dan önemli bir bilgi alması gerekmektedir. Jack, Reggie'yi 48 saatliğine serbest bırakmak zorunda kalmaktadır. Reggie buna isteksiz yaklaşmakta, Jack de ona güvenmemektedir. İkili, şehir içinde iz sürerken sürekli tartışmaktadır. Ancak Albert Ganz ve adamları peşlerindedir. Elaine ve Haden'in de karıştığı bu kovalamaca sırasında Jack ile Reggie, istemedikleri halde aynı hedefe yönelmektedir. Birbirlerine tahammül etmeye çalışırken hayatta kalmayı başarabilecekler midir?