Amerika, Billie Holiday'e Karşı, Billie Holiday’in kariyeri boyunca Federal Uyuşturucu Dairesi’nin baskısı altında kalmasını ve Jimmy Fletcher ile yaşadığı tehlikeli yakınlığı konu alıyor. Holiday, sahnelerde şarkı söylerken bir yandan da federal ajanların takibinden kurtulmaya çalışır. Daire, onu uyuşturucu kullanımı üzerinden hedef alır ve çevresindeki halka daha da yaklaşır. Bu sırada Jimmy Fletcher, gizli görevle Holiday’in hayatına girer. İkili arasında güvenle başlayan temas, kısa sürede duygusal bir bağa dönüşür. Ancak Jimmy’nin görevi, Holiday’in hareketlerini izlemektir. Holiday, hem kendi yaşamındaki baskılarla hem de bu ilişkiyle baş etmeye çalışırken, attığı her adım daha büyük bir tehlike yaratır.