Çılgın Dostlar 2, Elliot’un düğün hazırlıkları sırasında yaşadığı bir kazayla başlayan ve arkadaşlarını Bay Weenie’yi kurtarmak için yeni bir maceraya götüren hikâyeyi anlatıyor. Elliot, yeni çıkan dev boynuzlarını kaybedince eski haline dönüyor ve bu durum onu iyice huzursuz ediyor. Boog ve ormandaki dostlar onu neşelendirmek için bir tavşan dövüşü düzenliyor, ama Elliot yine de Giselle ile evlenmek konusunda kararsız kalıyor. Tam bu sırada Bay Weenie, eski sahipleri tarafından terk edilen başka bir köpekle karşılaşıyor ve işler karışıyor. Elliot’un kararsızlığı artarken Boog rolünde Mike Epps var, Elliot rolünde Joel McHale var. Düğün günü yaklaşınca Bay Weenie’nin Bob ve Bobbie tarafından götürüldüğünü öğreniyorlar. Elliot, herkesi peşinden sürüklemek için abartılı bir kurtarma hikâyesi anlatıyor ve Boog, Giselle, McSquizzy, Buddy, Serge ile Deni’yi yanına alıp yola çıkıyor.