Clifford Büyük Kırmızı Köpek, Emily’nin küçük bir kırmızı köpekle tanışıp onu gizlice sahiplenmesiyle büyüyen bir macerayı anlatıyor. Emily, burslu okuduğu okulda arkadaşlarının zorbalığıyla uğraşır. Annesi iş için şehirden gidince, ona amcası Casey bakar. İkili, Bay Bridwell’in hayvan çadırında küçük köpeği görür ve Emily onu yanına almak ister. Casey karşı çıkar, ama köpek gece Emily’nin çantasına girer. Emily sabah daha büyük olmasını diler ve Clifford devasa bir köpeğe dönüşür. Emily ile Casey, mahallede dikkat çekmeden Clifford’u saklamaya ve onu anlamaya çalışır. Bu sırada Zack Tieran, köpeğin peşine düşer ve işlerini daha da zorlaştırır.