Holmes & Watson'te, Sherlock Holmes ve Dr. John Watson Londra’da peş peşe işlenen garip olayları araştırır. İki dedektif, Kraliçe Victoria’ya yönelik bir suikast planını öğrenince işi ciddiye alır. Sherlock Holmes ipuçlarını toplar, Dr. John Watson ise onu adım adım izler. Yol boyunca Dr. Grace Hart, Mrs. Martha Hudson ve Inspector Lestrade ile karşılaşırlar. Her yeni iz onları başka bir adrese götürür, ancak karşılarına çıkan kişiler ve olaylar işleri daha da zorlaştırır. Sherlock Holmes ile Dr. John Watson, Londra’nın karanlık sokaklarında dolaşır, planın arkasındaki kişiyi bulmak için sürekli yeni sorular sorar. Filmin kadrosunda Will Ferrell, John C. Reilly, Rebecca Hall, Kelly Macdonald ve Rob Brydon yer alıyor.