Kafadar Ayılar: Film, birlikte yaşamakta ısrar eden üç ayı yavrusunun, onları ayırmak isteyen bir ajanı geride bırakıp özgür kalmaya çalışmasını anlatıyor. Grizz, Panda ve Ice Bear, Ulusal Hayvan Parkı’nda sıradışı bağlarıyla dikkat çekmektedir. Bu yakınlık, Yaban Hayatı Kontrolü’nden Ajan Trout’un ilgisini çekmiştir ve ayıları birbirinden ayırma planı yapmıştır. Grizz, Panda ve Ice Bear ise bu karara boyun eğmemektedir. Kaçmak için harekete geçerler ve yolları Kanada’ya uzanmaktadır. Bu yolculukta kendilerini kardeş ilan edip birlikte kalmaya söz verirler. Ajan Trout peşlerini bırakmazken, Charlie rolüyle Jason Lee de hikâyeye dahil olmaktadır. Peşlerine düşülen bu kaçış, üçlüyü yolda pek çok tehlike ve aksilikle karşı karşıya bırakmaktadır.