New York’taki bir hayvanat bahçesinde yaşayan aslan Alex, zebra Marty, zürafa Melman ve su aygırı Gloria sakin bir düzen kurar. Marty, kafeslerin dışındaki dünyayı merak eder ve penguenlerin yardımıyla hayvanat bahçesinden kaçmaya karar verir. Onu aramaya çıkan Alex, Melman ve Gloria, kısa sürede New York sokaklarında yollarını kaybeder. Marty’yi Grand Central istasyonunda bulurlar ama geri dönüş trenini kaçırırlar. Ardından gizemli kişiler tarafından yakalanıp kutulara kapatılırlar ve kendilerini Afrika’ya giden bir gemide bulurlar. Penguenlerin gemide çıkardığı karışıklık yüzünden rota değişir ve üçlü, Madagaskar sahiline çıkar. Burada yiyecek bulmak, saklanmak ve birlikte hareket etmek zorunda kalırlar. Seslendirme kadrosunda Ben Stiller, Chris Rock, David Schwimmer, Jada Pinkett Smith ve Sacha Baron Cohen yer alıyor.