Müzede Bir Gece: Lahitteki Sır, New York’taki müzede geceleri canlanan tarihi figürlerin varlığını korumaya çalışan Larry’nin, kaybolma tehlikesi taşıyan sihirli tableti bulmak için Londra’ya uzanan görevini anlatmaktadır. Larry Daley, müzedeki düzenin bozulduğunu fark etmektedir. Tableti ayakta tutan gücün zayıfladığı anlaşılınca, Theodore Roosevelt ve Jedediah Smith ile birlikte harekete geçmektedir. Larry, oğlunu da yanına alarak Londra Müzesi’ne gitmekte, oradaki eski eserler ve gizemli bölümler arasında ipuçlarını toplamaktadır. Dr. McPhee’nin de işin içine girmesiyle arayış daha da zorlaşmaktadır. Ekip, tableti bulmak ve müzedeki dostlarını korumak için zamana karşı ilerlemektedir.