Örümcek Adam 2, Peter Parker’ın hem Örümcek Adam olarak suçla savaşmasını hem de kendi hayatını toparlamaya çalışmasını konu alıyor. Peter, işini kaybeder, parasız kalır ve Columbia Üniversitesi’ndeki eğitiminde zorlanır. Harry Osborn, onu bilim insanı Otto Octavius ile tanıştırır. Octavius, füzyon enerjisi için yapay zekalı mekanik kollar geliştirir. Deney kontrolden çıkar, Octavius’un eşi ölür ve kolları ona zarar veren bir güce dönüşür. Hastanede yaşanan olayların ardından Octavius kaçar. Peter ise hem Mary Jane ile ilişkisini hem de May Parker’a karşı sorumluluklarını sürdürmeye çalışırken, yeni düşmanıyla yüzleşmek zorunda kalır.