Dr. Fuji, Mew’un genetik yapısından bir klon oluşturmaya çalışır ve bu deney sonunda Mewtwo ortaya çıkar. Yıllar sonra New Island’daki laboratuvarda uyanan Mewtwo, kendisini bir araç gibi gören insanlara öfke duyar. Laboratuvarı yıkar ve Giovanni’nin onu kullanma planını reddederek adadan ayrılır. Kendi gücünü ve varlığını sorgularken, dünyanın dört bir yanından eğitmenleri New Island’a çağırır. Ash, Misty ve Brock da bu davete karşılık verip adaya gider. Orada Mewtwo, insanlarla Pokémonlar arasında zor bir hesaplaşma başlatır. Ash, Pikachu ve diğerleri, bu tehdidin ortasında hayatta kalmaya çalışırken Mewtwo’nun planı giderek daha da ileri gider.