Tenacious D in The Pick of Destiny, iki genç müzisyenin rock grubu kurup büyük sahnelere çıkma çabasını anlatıyor. JB ve KG, Venedik sokaklarında tanışır ve Tenacious D adını verdikleri grubu kurar. Küçük kulüplerde çalar, az sayıda dinleyiciye rağmen pes etmezler. Bir gün Open Mic Host ile karşılaşırlar ve onun yönlendirmesiyle yeni fırsatlar kovalamaya başlarlar. JB ve KG, sahneye çıkmak için para, yer ve destek bulmaya çalışırken sık sık tartışır. Lee de bu süreçte karşılarına çıkar ve işleri daha da zorlaştırır. Buna rağmen ikili, müziklerini duyurmak için yollar arar. Dio ise onların karşısına çıkan önemli isimlerden biri olur. JB ve KG, hayallerine ulaşmak için her adımda yeni bir engelle uğraşır.